近日，強生備受矚目的bota-vec療法在三期臨床試驗中折戟，使其重重跌在了AAV基因治療的高光舞臺上。

　　近日，在基因治療領域高歌猛進的強生近日遭遇重大挫折。其備受期待的AAV基因療法bota-vec在治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）的III期LUMEOS研究中，未能達到改善患者視覺導航能力的主要終點。這一結果不僅使這款曾獲FDA快速通道、孤兒藥雙重認證的明星療法前途未卜，更給基因治療領域敲響警鐘。

　　作為潛在同類首創(chuàng)的針對XLRP的基因療法，bota-vec采用腺相關病毒載體遞送視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調節(jié)劑（RPGR）基因，旨在修復導致該疾病的基因缺陷。XLRP作為一種主要影響男性兒童的罕見遺傳眼病，以進行性光感受器退化為特征，最終導致完全失明。目前全球約有數(shù)十萬名患者亟需有效療法，bota-vec的臨床失利使這一群體再度陷入治療困境。

　　回溯該療法的研發(fā)歷程，強生與MeiraGTx的戰(zhàn)略合作曾被視為行業(yè)典范。2023年12月下旬，強生豪擲4.15億美元完成對bota-vec的全球權益收購，其中包含6500萬美元首付款。然而III期臨床數(shù)據(jù)公布后，MeiraGTx股價應聲下跌11.03%，這起“雙贏”交易正面臨價值重估。

　　LUMEOS III研究共納入95例患者（含少數(shù)女性患者），其中58名患者接受了低劑量或高劑量的bota-vec，在對所有接受bota-vec治療的患者的匯總分析中，該試驗的患者在視覺上通過虛擬迷宮的能力改善的主要終點未達預期，但在視網(wǎng)膜敏感度等次要指標上的積極趨勢，暗示著該療法或許存在靶點有效性。目前強生正在分析全部數(shù)據(jù)，同時評估戰(zhàn)略方案和后續(xù)計劃。

　　基因治療曾被譽為“醫(yī)學的未來”，但現(xiàn)實遠比理想骨感。近年來，各大MNC在AAV基因治療領域的退出潮引發(fā)了行業(yè)關注。

　　2021年5月，渤健針對XLRP的基因療法XIRIUS在II/III期試驗中失敗，盡管該療法通過AAV8載體遞送RPGR基因以修復突變，但患者視力未顯著改善，導致其收購Nightstar Therapeutics后的戰(zhàn)略布局受挫。

　　無獨有偶，武田也在2023年終止與JCR制藥的AAV基因治療合作，并砍掉18項早期管線，將資源轉向腫瘤、神經(jīng)疾病等核心領域。其決策背后是凈利潤腰斬（2024年降至1441億日元）及專利到期壓力，迫使公司聚焦短期收益明確的項目。

　　2025年2月，輝瑞同樣停止了其B型血友病基因療法Beqvez的開發(fā)和商業(yè)化。這款療法于2024年4月獲批，定價350萬美元，但上市10個月無患者接受商業(yè)治療。2024年底，輝瑞還終止了與Sangamo合作的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的研發(fā)。短短一年內，這家制藥巨頭徹底退出了基因治療領域。

　　輝瑞并非孤例。幾乎在同一時間，羅氏對其2019年豪擲43億美元收購的基因治療公司Spark Therapeutics進行“根本性重組”，裁掉337名員工，剩余團隊并入母公司。Vertex制藥則公開宣布，未來不再使用AAV（腺相關病毒）作為基因治療的遞送載體，理由是免疫原性風險和生產工藝的復雜性。

　　更令人唏噓的是藍鳥生物的命運。這家曾經(jīng)風光無限的基因治療先驅，股價在2018年一度飆升至每股230美元，市值逼近300億美元。然而，由于產品商業(yè)化進展緩慢、治療費用高昂（如Zynteglo定價280萬美元）以及安全性爭議，Kaiyun官網(wǎng)登錄入口 開云網(wǎng)站公司最終在2025年2月以2900萬美元的“白菜價”被私募巨頭凱雷（Carlyle）收購。

　　自20世紀60年代被發(fā)現(xiàn)以來，腺相關病毒（AAV）憑借其低致病性、長期表達潛力和組織靶向性等優(yōu)勢，逐漸成為基因治療領域的核心載體工具。2012年，全球首個AAV基因療法Glybera在歐盟獲批，標志著這一技術從實驗室走向臨床應用的重大突破。

　　截至2025年，全球已有9款AAV療法獲批上市，覆蓋罕見遺傳病、血液系統(tǒng)疾病及眼科疾病等多個領域。

　　在已上市藥物中，諾華針對SMA的AAV基因藥物Zolgensma，在2021年實現(xiàn)了約13.51億美元的銷售額，并在隨后幾年均保持超10億美元的年銷售額，成為首款該類別的重磅藥物。

　　在國內，2025年4月信念醫(yī)藥信玖凝的獲批，不僅填補了國內體內基因療法的空白，更將中國推入全球基因治療第一梯隊。然而，隨著技術瓶頸的暴露、新興遞送系統(tǒng)的崛起以及產業(yè)格局的劇變，AAV基因療法正面臨前所未有的挑戰(zhàn)與轉型壓力。

　　過去十年，AAV基因療法經(jīng)歷了快速的技術迭代與產業(yè)化進程。全球范圍內，針對AAV衣殼蛋白的定向進化、組織特異性啟動子優(yōu)化以及規(guī)模化生產工藝的改進，顯著提升了其安全性與遞送效率。在中國，政策支持與資本涌入催生了超過50家AAV基因療法企業(yè)，截至2025年4月已有50款藥物獲批IND，部分管線進入III期臨床。

　　然而，這種繁榮背后潛藏著技術路線的根本性矛盾，AAV面臨著包括免疫原性導致的預存抗體問題、最大4.7kb的基因載荷限制，以及高昂的病毒載體生產成本的固有缺陷，隨著臨床試驗規(guī)模的擴大逐漸暴露。

　　AAV的局限性為新型遞送技術提供了發(fā)展契機。以脂質納米顆粒（LNP）、聚合物載體和外泌體為代表的非病毒遞送系統(tǒng)，憑借其低免疫原性、大載荷能力和可重復給藥優(yōu)勢，迅速獲得行業(yè)關注。

　　mRNA疫苗在新冠大流行中的成功驗證了LNP技術的臨床可行性，其規(guī)?；a成本低，形成強大的示范效應。數(shù)據(jù)顯示，到2028年，AAV在基因治療管線%，而LNP和聚合物載體的占比將從6%躍升至28%。這種技術路線的轉移已同步體現(xiàn)在企業(yè)戰(zhàn)略調整中，Vertex逐步將重心轉向CRISPR細胞療法，并與Orna合作開發(fā)環(huán)狀RNA-LNP平臺；國內頭部企業(yè)也開始布局mRNA-LNP聯(lián)合基因編輯技術，試圖繞過AAV的專利壁壘。

　　基因治療正站在從“技術狂熱”到“理性發(fā)展”的歷史節(jié)點。一方面，AAV療法開發(fā)者需突破現(xiàn)有技術框架，例如通過工程化衣殼降低免疫原性、開發(fā)分裂載體解決載荷限制，或建立模塊化生產平臺降低成本；另一方面，企業(yè)必須重新評估適應癥選擇策略，從超罕見病轉向患者基數(shù)更大的疾病領域，并通過臨床研究數(shù)據(jù)驗證長期療效。

　　強生的挫敗，折射出AAV基因療法黃金時代的陣痛，基因治療的未來，或許不再獨屬于AAV，但這場探索仍將書寫醫(yī)學的下一篇章。